CBDA: 5-HT1A, misselijkheid en hogere biobeschikbaarheid

CBDA (cannabidiolzuur) is de zure, niet-psychoactieve voorloper van CBD zoals die in de levende hennepplant aanwezig is. Bij verhitting of veroudering verliest CBDA een carboxylgroep (decarboxylatie) en wordt het omgezet in CBD. Juist in de onverhitte vorm laat CBDA in laboratorium- en dierproeven een opvallend farmacologisch profiel zien: het lijkt de serotonine-5-HT1A-receptor sterker te beinvloeden dan CBD, met effecten op misselijkheid en braken in diermodellen.

5-HT1A: het centrale mechanisme

De 5-HT1A-receptor speelt een rol bij misselijkheid, braken en angst. In het onderzoek van Bolognini en collega's (2013) versterkte CBDA de activatie van deze receptor (gemeten via 8-OH-DPAT-binding) over een veel breder concentratiebereik (0,1 tot 100 nM) dan CBD, dat pas bij 100 nM effect liet zien. CBDA gedraagt zich daarmee als een positieve versterker van 5-HT1A-signalering, niet noodzakelijk als directe agonist.

Het belang van deze route werd aangetoond met een blokkade-experiment: de selectieve 5-HT1A-antagonist WAY100635 hief de anti-misselijkheidseffecten van CBDA volledig op. Dat maakt 5-HT1A het waarschijnlijke werkingsmechanisme, in plaats van de klassieke cannabinoidreceptoren CB1/CB2, waaraan CBDA nauwelijks bindt.

Misselijkheid en braken in diermodellen

In huisspitsmuizen (Suncus murinus, een soort die wel kan braken) onderdrukte CBDA toxine- en bewegingsgeinduceerd braken bij doses van 0,1 tot 0,5 mg/kg. In ratten remde CBDA "conditioned gaping" (een maat voor misselijkheid) al bij 0,01 tot 0,1 mg/kg. Dat is een potentie die in deze modellen ordes van grootte hoger ligt dan die van CBD.

Bijzonder is het signaal rond anticipatoire (aangeleerde) misselijkheid: de misselijkheid die chemotherapiepatienten kunnen ervaren bij terugkeer naar de behandelomgeving, waarvoor nu geen specifieke therapie bestaat. In rattenmodellen verminderde CBDA dit type misselijkheid, en bij herhaalde toediening (7 dagen, of 4 wekelijkse sessies) bleef het effect behouden zonder gewenning (Rock et al., 2020).

Het instabiliteitsprobleem en HU-580

CBDA is chemisch onstabiel: warmte en veroudering zetten het om naar CBD. Dat beperkt de bruikbaarheid als geneesmiddel. Daarom ontwikkelden onderzoekers een stabiele synthetische variant, de methylester van CBDA (CBDA-ME, ook HU-580 genoemd). In rattenstudies (Pertwee et al., 2018) was HU-580 nog potenter dan CBDA bij het onderdrukken van acute en anticipatoire misselijkheid en angst, eveneens via 5-HT1A. HU-580 is echter een experimentele, niet-geregistreerde stof zonder humaan onderzoek.

Biobeschikbaarheid

Een veelgenoemd voordeel is dat CBDA beter zou worden opgenomen dan CBD. CBDA lost bij fysiologische pH aanzienlijk beter op dan het sterk lipofiele CBD, wat in theorie de absorptie verbetert. Harde, vergelijkende humane farmacokinetiek ontbreekt echter; de claim steunt vooral op fysisch-chemische eigenschappen en deels ongepubliceerde gegevens. Behandel "hogere biobeschikbaarheid" daarom als plausibel maar onbewezen bij mensen.

Juridische context in Nederland

CBDA zit van nature in rauwe (onverhitte) hennep en in gedoogde CBD-producten met een THC-gehalte onder 0,05%. Geconcentreerde cannabis-/hennepolie en geisoleerde of synthetische cannabinoiden vallen onder de Opiumwet; alleen ruw plantmateriaal staat op Lijst II. Medicinale cannabis is uitsluitend op recept verkrijgbaar via een apotheek onder toezicht van het Bureau voor Medicinale Cannabis. CBDA-producten in de vrije handel zijn geen geneesmiddel en mogen geen medische claims voeren.